Реперные точки индивидуальных моделей контроля: принципы и применение в фармвестинке

Реперные точки индивидуальных моделей контроля: принципы и применение в фармвестинке

Реперный принцип электропунктурной диагностики основан на предварительном определении индивидуального напряжения тестирования по «реперной» точке с последующим измерением токов в точках акупунктуры ушной раковины. Этот подход повышает точность оценки функциональных состояний по сравнению с другими методами электропунктурной диагностики и обеспечивает необходимую персонализацию диагностических процедур. На основании анализа и обобщения опыта клинического использования электропунктурной диагностики «Биорепер» выявлены ее новые возможности. Установлено, что величина напряжения тестирования в реперной точке является неспецифическим показателем как уровня здоровья, так и степени неблагополучия организма. Показано, что измерение напряжения тестирования в реперной точке позволяет осуществлять мониторинг функционального состояния пациентов, выявлять выраженность патологических изменений в организме и оценивать их динамику при проведении лечебно-реабилитационных мероприятий. Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь напряжения тестирования с выраженностью патогенетических реакций заболеваний сердечно-сосудистой, бронхо-легочной, пищеварительной и опорно-двигательной систем. Этот феномен получил свое подтверждение в экспериментальных исследованиях на животных (собаках) с патологией желудка, поджелудочной железы и желчного пузыря. Установлена также прямая зависимость напряжения тестирования в реперной точке от выраженности болевого синдрома.

Связанные вопросы и ответы:

Что такое реперные точки в индивидуальных моделях контроля

Ключевые слова

внутрикорпоративный финансовый контроль / реперные точки / консолидация видов контроля / антикризисные меры / капитал / мониторинг критических ситуаций / риски / internal corporate financial control / reference and fiducial points / consolidation of types of control / anti-crisis measures / capital / monitoring of critical situations / risks

аннотация научной статьи по экономике и бизнесу, автор научной работы — анна владимировна бодяко, светлана валерьевна пономарева, татьяна михайловна рогуленко

Служба внутрикорпоративного финансового контроля (ВФК) — неотъемлемый функциональный элемент системы управления как компанией в целом, так и ее отдельными бизнес-процессами, наряду с бухгалтерским учетом и экономико-финансовым анализом. Значение деятельности специалистов данного подразделения сложно переоценить. В современной экономическо-политической ситуации вывода отечественных компаний за орбиту мирового рынка и ухода из России зарубежных фирм деятельность контролеров и аналитиков предприятия приобретает особую ценность, поэтому сама методология организации контроля должна взвешиваться на предмет ее адекватности текущей обстановке в нашей стране и за рубежом. В данной статье раскрывается роль внутрикорпоративного финансового контроля в поиске мер стабилизации финансово-хозяйственной деятельности компаний. Основной целью своей работы авторы считают исследование адекватности сложившейся системы контроля современным вызовам. Для этого ими раскрыты причины и следствия нового целеориентирования службы ВФК, охарактеризованы его реперные точки , показаны результаты активизации мер внутрикорпоративного финансового контроля , наблюдаемые в современной практике. В методическом разделе исследования описан процесс формирования сигнальных показателей, разрабатываемых на основе собственных внутренних алгоритмов анализ-контроля, учитывающих отраслевую специфику финансово-хозяйственной деятельности. Определенные авторами индикаторы позволяют активизировать меры внутрикорпоративного финансового контроля и получить практические результаты в виде разработки антикризисного плана оптимизации затрат и расходов, нивелирования выявленных рисков .

Как реперные точки используются в фармвестинговых исследованиях

Разметка пиков (интегрирование) — операция вычисления параметров пиков, полученных на хроматограмме путем определения характерных точек (начало, вершина и конец пика). При этом пики ограничиваются базовой линией (прямой, соединяющей точки начала и конца пика на нулевой линии), которая проводится по методу «резиновой ленты», натягивающейся снизу от точки начала до точки конца базовой линии на протяжении всей хроматограммы.

На основании вычислений оцениваются основные параметры пика:

• время удерживания — время от начала анализа до максимума пика;
• площадь — область, заключенная между пиком и ограничивающей его базовой линией;
• ысота — расстояние между базовой линией и максимумом пика;
• ширина пика на половине его высоты.

Важно! Особенностью программы NetChrom является полностью автоматизированный процесс ее настройки под конкретный хроматографический сигнал, непрерывное отслеживание изменения характеристик хроматографического сигнала в ходе обработки хроматограммы: уровня шумов и дрейфа, а также уровня самого сигнала.

Для определения характерных точек пиков: начала, конца и вершины — в программе NetChrom используется алгоритм на основе вычисления первой сглаженной производной хроматографического сигнала, скорректированной на дрейф базовой линии.

При превышении или достижении определенного уровня этой производной, называемой порогом, определяются характерные точки пиков. Уровень порога определяется на основе шума производной на участках хроматографического сигнала, свободного от пиков.

Кроме уровня шума, дрейфа и уровня сигнала, большое значение имеет также зависимость изменения ширины хроматографических пиков от времени их удерживания в процессе анализа (ширина пика в начале и в конце анализа).

Как известно, ширина хроматографических пиков непрерывно увеличивается в процессе анализа, причем в изотермическом режиме эта зависимость имеет линейный характер, в режиме программирования температуры колонок эта зависимость имеет более сложный характер. Программа использует эту зависимость для автоматической настройки программных фильтров под хроматографический сигнал во время анализа.

Кроме этого, пользователю предоставлена возможность сформировать или отредактировать зависимость изменения ширины хроматографических пиков от времени удерживания самостоятельно (ширина пиков в начале и в конце хроматограммы).

При неправильном задании этой зависимости возможно некорректное определение характерных точек пика и даже пропуск небольших пиков. Зависимость изменения ширины хроматографических пиков от времени индивидуальна для каждого метода, и после изменения условий анализа: температуры колонок, расхода газоносителя и др., необходимо откорректировать зависимость.

Какие принципы лежат в основе применения реперных точек в индивидуальных моделях контроля

Вопрос о методиках реализации реперных точек постоянно обсуждается на международных конференциях и рассматривается в документах ККТ, в частности наиболее полно методики были представлены в обзоре, подготовленном РГ1/ККТ и опубликованном в журнале «Метрология»: B. W. Mangum, P. Bloembergen, M. V. Chattle, B. Fellmuth, P. Marcarino. Metrologia 36 (1999) . Руководство по реализации МТШ-90 ( Guide to the Realization of the ITS-90 ), выпущенное в 2018 г. Консультативным комитетом по термометрии, обобщает опыт национальных институтов и дает наиболее современные данные по методам получения фазовых переходов.

Лекции о поверке эталонных платиновых термометров в реперных точках МТШ-90: Часть 1 – Свойства термометров , Часть 2 – Реализация реперных точек МТШ-90 , Часть 3 – Методика поверки и расчет неопределенности

В данном разделе приводим краткие рекоммендации по реализации фазовых переходов, которые могут быть полезны поверителям при работе с ампулами реперных точек.
Тройная точка воды (273,16 К)
Документ ККТ, посвященный реализации тройной точки воды, доступен по ссылке:

Тройная точка воды – самая простая в реализации реперная точка. Для ее хранения и воспроизведения может использоваться термостат или сосуд Дьюара, наполненный смесью дробленого льда и воды. Разработаны также специальные термостаты для хранения сосудов тройных точек воды и поддержания их в рабочем состоянии длительное время.
Особенности реализации с наивысшей точностью: Начинать измерения рекомендуется через сутки после приготовления ледяной мантии. Необходимо устранить попадание света от внешних источников на сосуд и термометр (во избежании подвода тепла излучением). Для этого рекомендуется закрыть термометр плотной тканью. Глубина погружения зависит от типа термометра. Для эталонных платиновых термометров диаметром 5-7 мм она составляет не менее 15 см.
Приготовление ледяной мантии может осуществляться несколькими способами. Наиболее распространенный и быстрый способ – с использованием жидкого азота и металлических стержней. Стержень погружается в жидкий азот, затем в канал тройной точки воды, заполненный чистым спиртом. Процедура повторяется, пока на стенках канала не образуется ледяная мантия толщиной не менее 1 см. Другой способ – заполнение канала мелкодробленым сухим льдом. Ледяная мантия может также формироваться путем переохлаждения воды. Сосуд тройной точки погружается в смесь льда и поваренной соли, имеющую температуру около –10 °С. Через 20 мин. сосуд извлекается из смеси и встряхивается. При этом можно наблюдать впечатляющую картину быстрого образования ячеистого льда по всему объему воды, который в последствии формирует нормальную ледяную мантию вокруг канала. Этот способ сейчас реализуется в некоторых специальных термостатах для реализации реперных точек. Перед началом измерений в точке необходимо убедиться, что ледяная мантия может свободно вращаться вокруг канала. Если этого не происходит, то рекомендуется на несколько секунд ввести в канал алюминиевый или стеклянный стержень, имеющий комнатную температуру, затем повторно проверить вращение мантии. Канал, как правило заполняется чистой водой. Если образуется большой зазор между стенками канала и термометром, то рекомендуется использовать заполняющие металлические втулки длиной, равной длине чувствительного элемента термометра.

Какие факторы могут влиять на интерпретацию реперных точек в индивидуальных моделях контроля

УДК 81.255.2

ПОВЫШЕНИЕ ТОЧНОСТИ ОЦЕНИВАНИЯ НА ОСНОВЕ ПЛАНИРОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА

С.А.Попов

INCREASING THE ESTIMATION ACCURACY BASED ON DESIGN OF EXPERIMENTS

S.A.Popov

Политехнический институт НовГУ,

Рассматривается точность метода оценивания параметров многооткликовой модели и их ковариационная матрица, полученные на основании оптимального планирования экспериментов. Предлагается метод построения априорных последовательных планов эксперимента, позволяющих получить необходимую точность оценивания.

Ключевые слова: многооткликовая модель, оценивание параметров модели, точность оценивания, план эксперимента

This paper considers the accuracy of the method for estimating multiresponse model parameters and their covariance matrix obtained on the basis of optimal design of experiment. The design method of building a priori and sequential design of experiment which allows obtaining required estimation accuracy is provided.

Keywords: multiresponse model, model parameters estimation, estimation accuracy, design of experiment

Введение

Моделирование зависимости выходных переменных электронных приборов от физических параметров структур этих приборов позволяет оптимизировать технологию производства и повысить выход годных изделий. Однако выполнить измерения физических параметров отдельного электронного прибора часто практически невозможно. Основные недостатки экспериментальных методов измерения физических параметров моделей состоят в следующем:

— они являются сугубо специализированными;

— не обладают достаточной точностью;

— не дают статистических характеристик полученных оценок параметров;

— для упрощения расчетов используют различного рода допущения, влияние которых на точность получаемых моделей часто не исследовано; такие допущения чаще всего недостаточно обоснованы, а в некоторых ситуациях такой подход может приводить к большим погрешностям оценивания параметров.

— отсутствие статистических характеристик получаемых оценок не дает возможности выполнить статистический анализ по партиям приборов.

Задачу определения физических параметров можно решать статистическим методом. Проблема определения параметров моделей в этом случае формулируется как задача получения статистических оценок параметров многооткликовой модели по экспериментальным данным. Расчет параметров с помощью многооткликовых моделей подразумевает использование всех экспериментальных данных при оценивании всех параметров, что должно повысить точность расчетов и дать возможность определить ковариационные матрицы этих параметров.

Проблемы оценивания параметров многооткликовой модели и пути их решения

Многооткликовую модель прибора можно

представить в виде нелинейной по X и по В функции в виде

У = F (В, Х) + Е, (1)

где У = {уьу2,.--,ут}т — вектор наблюдаемых (зависимых) выходных переменных (отклик), X = {х1,х2,…,хк}т — вектор независимых входных переменных, F(X,В) = {/¿X,В),/¿X,В),…,/т(Х,В)}т

— вектор нелинейных функций, В = {Ь1,Ь2,…, Ь1}Т — вектор физических параметров, значения которых неизвестны, Е — вектор ошибок наблюдений с нулевым математическим ожиданием и с ковариационной матрицей VE.

Как можно улучшить точность интерпретации реперных точек в индивидуальных моделях контроля

С появлением новых медицинских технологий и лекарственных препаратов, а также в связи с изменениями в структуре заболеваемости и демографическими проблемами возникает необходимость постоянного увеличения расходов на здравоохранение. Увеличение затрат может оказаться абсолютно недостаточным, если оно было сделано без изучения эффективности медицинских вмешательств, основанных на результатах доказательной медицины и экономической их целесообразности. Для оценки клинической эффективности медицинского вмешательства в последнее время стали использоваться специальные критерии, называемые точками клинической эффективности (суррогатные и конечные точки), что позволяет сделать вывод о целесообразности или вредности внедрения или применения данного вмешательства в клинической практике. Конечная точка является достоверным индикатором эффективности медицинского вмешательства. Суррогатная точка - это биомаркер , который предназначен для замены конечной точки и является предсказателем эффективности медицинского вмешательства. Использование суррогатных точек имеет ряд преимуществ, такие как простота выявления и измерения, а также более высокая по сравнению конечными точками частота событий, что позволяет значительно уменьшить как размер выборки, так и продолжительность и соответственно стоимость клинических испытаний. Наконец, суррогатные точки позволяют оценивать эффект лечения в ситуациях, когда использование конечных точек сложно или неэтично.

Как реперные точки могут помочь в оценке эффективности фармацевтического препарата

Менеджмент качества предлагает руководителям организаций широкий выбор методологий и инструментов улучшения качества. Большой популярностью в настоящее время пользуется такая методология, как бенчмаркинг.

Бенчмаркинг представляет собой методологию улучшения качества, которая предлагает менеджерам найти имеющиеся примеры эффективного функционирования организации, подробно изучить данный опыт и адаптировать его к собственной организации. Бенчмаркинг также известен как методология реперных точек (т.е. точек, на которых основывается шкала измерений), поскольку его суть состоит в определении тех организаций, которые будут выступать как примеры, образцы, с чем будут сравнивать совершенствуемое предприятие.

С помощью бенчмаркинга уже многие компании по всему миру смогли добиться успехов в бизнесе за счет усовершенствования производства товаров и услуг, взаимоотношений с потребителями. При бенчмаркинге для сравнения применяются эталоны, которые являются сгустком передового опыта. Его изучение, распространение и внедрение составляют суть бенчмаркинга и секрет успеха данных компаний.

Особенностью бенчмаркинга является непрерывный характер его применения. Это обусловлено, прежде всего, постоянным изменением условий внешней среды организации, а именно - требований потребителей и характеристик работы компаний-конкурентов. Следовательно, меняются эталоны, в сравнении с которыми проводится бенчмаркинг. Непрерывный бенчмаркинг необходим организациям для того, чтобы быстрее узнавать о всех новациях и выгодно применять их на практике.

Неоспоримым преимуществом бенчмаркинга как методологии улучшения качества является экономия организациями, которые применяют её, времени и денег, поскольку пропускаются этапы научно-исследовательской деятельности, изобретения и тестирования различных продуктов или процессов. При этом удается внедрить лучшие и общепризнанные продукты и технологии компаний-конкурентов, избежать ошибки, которые были в свое время допущены другими организациями.

Однако нельзя игнорировать тот факт, что многие нынешние компании достаточны закрыты. По этой причине достаточно затруднительной является процесс получения объективных данных. Кроме того, существующие системы финансового и налогового учёта не всегда позволяют получить реальные данные по тем или иным направлениям деятельности.

Какие ограничения существуют при использовании реперных точек в индивидуальных моделях контроля

Абсолютно чистого металла не существует. Любой металл, даже самой высокой чистоты, содержит примеси. Согласно документу «Дополнительная информация к шкале МТШ-90» чистота металла для реализации реперных точек с наивысшей точностью должна быть не менее 99,9999% по массе. Металлы такой чистоты доступны на мировом рынке. Но они очень дороги. Необходимо помнить, что металл высокой чистоты может быть загрязнен при заплавке в ампулу.

Возможно ли оценить отклонение температуры ампулы от МТШ-90, имея лишь сертификат химического анализа примесей в металле? Предварительная оценка возможна, но она не очень надежна. Первый метод, используемый для анализа – метод оценки, основанный на общем количестве примесей (ОЕМ – Overal Estimathion Method). Понижение температуры ликвидуса рассчитывается исходя из молярной концентрации примесей в основном металле и первой креоскопической константы металла по формуле: ΔT = c/FA, где с – суммарная молярная концентрация примесей, А – первая криоскопическая константа металла, F – доля жидкой фазы в общем количестве металла. Точка ликвидуса – это температура, при которой начинается затвердевание. Металл полностью жидкий и количество твердой фазы ничтожно мало ( F = 1). 50% фазового перехода соответствует F = 0,5. Таким образом, понижение температуры на первой половине площадки затвердевания будет равно: ΔT = c/A - 2c/A = - c/A

Приведем оценку изменения температуры ликвидуса для распространенной в России марки олова ОВЧ-0000. Во второй колонке показанной ниже таблицы дана массовая доля примесей согласно сертификату изготовителя. В третьей – атомные веса каждой примеси. В четвертой – пересчитанная мольная концентрация примесей по отношению к основному металлу - олову. Расчет по данным сертификата показывает, что наклон площадки затвердевания на первых 50% площадки не должен превысить 0,6 мК. Учитывая, что в сертификате приводятся концентрации примесей, имеющие знак «менее или равно», то понижение температуры может быть значительно ниже предельной оценки.

Более точным методом предварительной оценки изменения температуры ликвидуса чистого металла является метод суммирования индивидуальных вкладов каждой примеси с учетом коэффициентов распределения и наклона кривой ликвидуса на фазовой диаграмме. Этот метод более сложный и предусматривает использование двойных фазовых диаграмм сильно разбавленных растворов. Для каждой примеси из диаграмм должны быть получены такие параметры, как коэффициент распределения примеси kⁱ₀= cⁱ_s /cⁱ_lи наклон линии ликвидуса mⁱ_l= ∂T _l /∂cⁱ_l по отношению к оси концентрации, где cⁱ_s и cⁱ_l- мольные концентрации примеси i в твердой и жидкой фазе соответственно. Коэффициент распределения фактически показывает, в какой фазе примесь растворяется лучше - в твердой или жидкой. Если предположить, что все примеси действуют на температуру фазового перехода независимо, то получим следующее соотношение для разницы температур ликвидуса реального и идеально чистого металла:

где cⁱ_l – концентрация примеси i на границе твердой и жидкой фазы

В случае полного перемешивания примесей в жидкой фазе (отсутствие эвтектик) изменение температуры фазового перехода в течении площадки подчиняется уравнению

Так как в случае идеального раствора для очень низких концентраций примесей действует следующий закон:

где А – первая криоскопическая постоянная, определяемая по формуле:

где L –молярная скрытая теплота плавления, R – молярная газовая постоянная

То можно записать:

Следует отметить, что из данного уравнения можно вывести уравнение, используемое в описываемом выше ОМЕ методе при условии, что kⁱ₀= 0, т.е. все примеси нерастворимы в твердой фазе (заметим, что это условие не часто выполняется для металлов, используемых в МТШ-90). В данном случае концентрация примесей меняется при продвижении границы затвердевания металла следующим образом:

где c _l1– суммарная концентрация примесей.

В итоге получили уравнение Рауля для разбавленных растворов, которое и используется в ОМЕ методе.

Приводим таблицу скрытой теплоты фазовых переходов и криоскопических констант для различных веществ реперных точек МТШ-90.

Данная таблица приведена в документе ККТ "Guide to the Realization of the ITS-90. Fixed Points: Influence of Impurities" , в котором подробно описана методика оценивания влияния примесей на температуру фазового перехода в реперных точках МТШ-90.

Как можно сравнить результаты использования реперных точек в индивидуальных моделях контроля с другими методами оценки эффективности фармацевтического препарата

Цель. Научно обосновать клинико-организационный подход к разработке стандартов стационарной медицинской помощи по медицинской реабилитации для пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования (КШ).Материал и методы. Программа обследования пациентов включала клиническое обследование, лабораторные, функциональные и психологические методы исследования, которые проводились в динамике в 1, 3, 6, 9, 12 и 15-е сутки пребывания в реабилитационном центре по общепринятым методикам. Психологическое исследование включало: сокращенный многофакторный опросник для исследования личности (СМОЛ), тест Спилбергера-Ханина для оценки личностной реакции на болезнь, текущих психопатологических проявлений, особенностей мотивационной сферы и направленности личности и самооценочный тест САН.Результаты. Обследование 168 пациентов после КШ показали, что время начала первых тренирующих видов лечения в первые сутки пребывания в реабилитационном центре у больных II функционального класса (ФК) и в третьи сутки у больных III ФК совпадает с существенным снижением фракции изгнания, толерантности к физической нагрузке и повышением реактивной тревожности, что служит обоснованием необходимости повышения внимания к больным в указанные сроки и определения их в качестве первых реперных точек контроля. Тенденция к существенному повышению переносимости физических нагрузок на 6 и 12-е сутки у больных II ФК и на 9 и 15-е сутки у больных III ФК в сравнении с предыдущими измерениями научно обосновывает вторые и третьи реперные точки контроля состояния послеоперационных больных. Данные проведенного исследования научно обосновали оптимальные моменты времени для проведения контролирующих процедур и корригирующих мероприятий у пациентов с ишемической болезнью сердца после КШ II и III ФК.Заключение. Научно обоснована необходимость проведения контролирующих процедур в оптимальные моменты времени для наибольшей результативности коррекционных мероприятий, определены средства и методы контроля, приемы коррекции в каждой из точек контроля в зависимости от клинико-функционального состояния, что может служить основой для построения стандартов медицинской реабилитации для пациентов после КШ. Полученные данные позволяют прогнозировать оптимальный характер и объем проводимых коррекционных вмешательств в последующие периоды времени для закрепления максимально достигнутого каждым пациентом после КШ уровня компенсации нарушенных функций.

Как можно адаптировать индивидуальные модели контроля с использованием реперных точек для различных типов фармацевтических препаратов

Очень кратко, методология создания системы мониторинга процессов и качества ЛС заключается в следующем:

1. Изучение существующих знаний и информации по препарату и технологическому процессу, самооценка достаточности знаний и их понимания;
2. Выбор стратегии контроля качества; 3)
3. Подбор методов измерений, по возможности их автоматизация;
4. Регламентация плана сбора данных, и правил применения статистических инструментов;
5. Подготовка контрольных листков, сбор и накопление количественных и альтернативных данных по продукту и процессу;
6. Обработка и интерпретация данных;
7. Оценка соответствия и анализ обратной связи;
8. Непрерывное совершенствование процесса и качества препарата.

Здесь хотелось бы, обратить внимание на якобы «принципиальное» отличие GMP и ISO 9001, при сравнении которых некоторые специалисты отмечают, что основная идея ISO 9001 заключается в непрерывном совершенствовании качества, а задачей GMP является достижение заданного уровня качества, подтверждение его валидацией и поддержание на таком уровне в дальнейшем (обеспечение воспроизводимости) – т.е. практически, работа по принципу «все лучшее враг хорошего». На самом деле никаких различий нет, и под непрерывным совершенствованием понимается сужение границ фактического разброса значений, выявление источников вариации и их уменьшение, что в результате обеспечивает большую надежность соответствия препарата. Каждая точка, вышедшая из-под контроля – это возможность совершенствования. На такой методологии основана концепция «шести сигм» (Six Sigma), где ставится задача сузить естественную вариацию процесса настолько, чтобы она укладывалась в половину поля допуска.